Noua descoperire a barierei în terapia cancerului pancreatic sunt propriile noastre celule

În prezența tumorilor pancreatice, anumite celule imunitare descompun proteinele structurale în molecule care declanșează formarea de țesut dens, o barieră cunoscută în calea terapiei, arată un nou studiu. 

Condus de cercetătorii de la NYU Grossman School of Medicine, studiul se învârte în jurul rețelei dense de proteine ​​care susține organele și ajută la reconstrucția țesuturilor deteriorate. Fibrele proteice de colagen, componenta majoră a rețelei, sunt în mod continuu descompuse și înlocuite pentru a menține rezistența la tracțiune și ca parte a procesului de vindecare a rănilor.

Studiile anterioare au arătat că celulele imune numite macrofage contribuie la un proces numit desmoplazie, care este cauzat de turnover-ul anormal și de depunerea excesivă de colagen care izolează cancerele pancreatice. În acest mediu, macrofagele sunt, de asemenea, cunoscute că înghit și descompun colagenul prin acțiunea unei proteine ​​numite receptor de manoză (MRC1).

Publicat online pe 4 aprilie în Proceedings of the National Academies of Sciences, studiul actual a constatat că colagenul degradat a crescut cantitatea de arginină, un aminoacid care este folosit de enzima oxid nitric sintaza (iNOS) pentru a produce compuși numiți specii reactive de azot. (RNS). Acest lucru, la rândul său, a determinat celulele stelate învecinate, de susținere, să construiască ochiuri pe bază de colagen în jurul tumorilor, spun autorii studiului.

„Rezultatele noastre au dezvăluit modul în care tumorile pancreatice programează macrofagele pentru a contribui la construirea barierelor fibrotice”, spune autorul primului studiu, Madeleine LaRue, PhD. La momentul studiului, LaRue era student absolvent în laboratorul autorului principal al studiului Dafna Bar-Sagi, PhD, profesor S. Farber de biochimie și farmacologie moleculară și vicedecan pentru știință la NYU Langone Health. „Acest cadru molecular ar putea fi valorificat pentru a contracara schimbările pro-cancer în țesuturile structurale din jurul tumorilor”, adaugă LaRue. 

Cancerul pancreatic este a treia cauză principală de decese cauzate de cancer în Statele Unite, cu o rată de supraviețuire la cinci ani de 10%. Cancerul pancreatic rămâne dificil de tratat în mare parte datorită rețelei extinse de țesut fibrotic din jurul tumorilor. Această rețea nu numai că blochează accesul prin terapii, dar promovează și creșterea agresivă.

Pentru studiul actual, experimentele au arătat că macrofagele crescute în vase de nutrienți (culturi) și transformate în cadrul lor tolerant la cancer (M2), au descompus mult mai mult colagen decât macrofagele care atacă celulele canceroase (M1). În plus, echipa a confirmat printr-o serie de teste că macrofagele M2 au niveluri mai mari de enzime care generează RNS, cum ar fi iNOS.

Pentru a confirma aceste descoperiri la șoarecii vii, echipa a implantat celule stelate care au fost fie „pre-hrănite” cu colaj, fie menținute într-o stare nehrănită, în flancurile animalelor de studiu împreună cu celulele canceroase pancreatice. Echipa a observat o creștere cu 100% a densității fibrelor de colagen intra-tumorale în tumorile derivate din celule canceroase co-implantate cu celule stelate pre-tratate cu colagen.

Foarte important, studiul a arătat pentru prima dată că macrofagele din apropierea celulelor canceroase pancreatice nu numai că captează și descompun mai mult colagen ca parte a captării proteinelor care hrănesc creșterea anormală, dar sunt și modificate prin captare, astfel încât sistemul lor de procesare a energiei. (metabolismul) este reconectat și semnalează acumularea fibrotică.

„Echipa noastră a descoperit un mecanism care leagă turnover-ul de colagen de construirea unui mediu rezistent la tratament în jurul tumorilor pancreatice”, spune Bar-Sagi. „Deoarece acest mediu dens este un motiv major pentru care cancerul pancreatic este atât de mortal, va fi necesară o mai bună înțelegere a legăturilor dintre eliminarea proteinelor și construirea de bariere de protecție pentru a îmbunătăți tratamentul acestei malignități devastatoare.”